合成可天成，化學巧得之：四川大學劉波課題組近年來研究工作進展

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劉波教授簡介

1976年5月生於重慶，四川大學教授，博士生導師，國家優秀青年基金獲得者

1994年9月-1998年7月，在西南師範大學化學化工學院學習環境學專業，獲理學學士學位

1998年9月-2001年7月，在中科院成都有機化學研究所學習有機合成專業，主要從事不對稱催化反應的研究，獲理學碩士學位；導師：馮小明研究員，蔣耀忠研究員

2001年9月-2004年7月，在中科院上海有機化學研究所學習有機合成專業，主要從事天然產物全合成研究，獲理學博士學位；導師：周維善研究員

2004年9月-2007年3月，在美國德克薩斯大學西南醫學中心從事博士後研究，主要研究過渡金屬催化的反應及天然產物全合成，導師：Prof. Jef K. De Brabander

2007年6月至今，任職四川大學化學學院

劉波教授課題組的研究興趣集中在複雜天然產物的全合成及生物功能的開發，主要以萜類為主的多環複雜天然產物為合成目標，藉助仿生合成策略，注重結合串聯反應和一鍋多組分反應，開展目標分子的高效全合成和相關合成方法學研究工作；承擔國家自然科學基金（重大專案、面上專案、優秀青年基金）、科技部「973」計劃、教育部新世紀優秀人才支援計劃等多個專案的研究工作。

化學合成和生物合成是具有重要生理活性的天然小分子構建的兩大手段；從合成簡潔性考慮，取決於目標分子結構和合成工具反應，二者各有優劣；從結構多樣性和步驟經濟性的提升空間上考慮，化學合成可展現出其靈活性。天然產物化學家通常基於天然產物的結構和生物合成的研究，提出導向目標分子的生源假說。然而，這些假說通常不具有唯一性，而且，從化學反應的角度出發，改變一些轉化的順序和策略常常可以導致更高效的化學合成。劉波教授組希望基於「源於生源但不局限於假說」的理念，能夠在修正的生源合成假說基礎上，快速構建結構複雜的目標分子，近年來完成了多個複雜分子的全合成工作。下面將介紹其中的代表性科研工作：

1. 改進生源合成假說：烏葯烷型相關的萜類天然產物的全合成

從上世紀七十年代至今，化學家從金粟蘭屬植物中分離出一系列的烏葯烷型倍半萜及其二聚體天然產物，包括超過60個單體以及超過100個二聚體分子，其中最重要的二聚體天然產物具有如抗菌、抗癌、離子通道抑制活性等重要生理活性。迄今為止，中科院上海有機化學研究所的趙剛課題組、牛津大學的Baldwin和Lee課題組、中科院上海藥物研究所的南發俊小組、香港中文大學的彭小水課題組、印度的Mehta課題組和希臘的Zografos課題組報道了對這類倍半萜單體或二聚體的全合成或合成研究。

與此同時，劉波教授課題組也透過「三部曲」的方式實現這類倍半萜二聚體天然產物的合成：（1）全合成烏葯烷型倍半萜單體天然產物（2011年實現合成）；（2）全合成包含烏葯烷骨架的二倍半萜bolivianine（2013年完成首次合成），同時研究關鍵的環加成反應，為倍半萜二聚體的全合成奠定了基礎；（3）全合成烏葯烷型倍半萜二聚體天然產物（2017年完成首次合成）。

1.1含烏葯烷型子結構單元二倍半萜bolivianine的不對稱全合成

二倍半萜bolivianine結構複雜，與烏葯烷型倍半萜具有結構相關性，擁有7個稠合環和十個手性中心（Org. Lett., 2007, 9, 4693）。分離該天然產物的研究小組提出了如下的生源合成機理：

改進生源合成假說：劉波教授課題組經查閱文獻發現，倍半萜onoseriolide、單萜β-E-羅勒烯與bolivianine具有植物同源性，故提出了另一條生源合成途徑：β-E-羅勒烯可與ononseriolide的氧化產物醛發生分子間的串聯Diels-Alder/oxa-Diels-Alder反應，從而一步合成bolivianine；為化學合成提供了重要參考和指導。

化學合成：劉波教授課題組從商品化的手性試劑馬鞭烯酮出發，經五步反應得到腙；隨後發展了一種新穎的方法學，在金屬鈀催化劑的存在下，用鹼處理腙獲得金屬卡賓中間體，在底物的立體骨架控制下生成了烯丙位分子內環丙烷化的產物。該化合物經簡單轉化合成得到手性onoseriolide。

他們隨後用IBX將onoseriolide中的伯醇氧化為醛，經仔細的條件最佳化，與β-E-羅勒烯在封管中發生一鍋串聯反應，生成立體化學正確的bolivianine。相關研究工作發表在J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 9291）和Chem. Eur. J.（Chem. Eur. J., 2014, 20, 2613）。其中bolivianine的全合成工作被評為J. Am. Chem. Soc.的Most Read Articles之一，被Synfacts收錄和正面評價（Synfacts, 2013, 915），並選為Synfact of the month，也被《有機化學》（有機化學, 2013, 33, 2028）和RSC旗下的Chemistryworld選作亮點介紹。上述工作僅用14步即實現了bolivianine的首次不對稱合成，並確定絕對構型，後續工作進一步縮短合成路線至12步（Chin. Chem. Lett., 2017, 28, 113）。另外，他們還在上述全合成工作中發展了一種新穎的金屬催化烯丙位卡賓的分子內環丙烷化反應（Chem. Commun., 2015, 51, 6179），該方法學被Synfacts收錄並受到正面評價（Synfacts, 2015, 744）。

1.2烏葯烷型倍半萜二聚體sarcandrolide J及shizukaol D的全合成

合成挑戰性：烏葯烷型倍半萜二聚體chlorahololide A的單晶結構表明，分子中的甲基碳原子與內酯羰基碳原子之間距離僅3.11埃，暗示兩個單體的分子間二聚需要克服極大的位阻效應。

可能的生源途徑假說：

Kawabata課題組熱解shizukaol A可得到chloranthalactone A和痕量的雙烯單體，以下環加成過程廣泛接受為該類二聚體天然產物的生源合成途徑（Phytochemistry, 1990, 29, 2332）。

改進的生源合成假說：劉波教授課題組在合成過程中得到Kawabata提出的雙烯化合物後，發現其核磁共振數據與熱解產物不符。因此，他們提出了另一條可能的生源合成途徑。

化學合成：劉波教授課題組基於上述改進的生源合成假說途徑，從手性的商品化試劑馬鞭烯酮出發，首先分別製備了雙烯前體和親雙烯體單體。苯甲酸催化前體經串聯反應原位生成不穩定的共軛呋喃二烯，順利與親雙烯體以高產率生成[4+2] 環加成產物，並在該反應中體現了非常高的面選擇性、區域選擇性和endo型選擇性。隨後，他們成功將呋喃環高立體選擇性氧化得到需要的四取代烯烴，實現了shizukaol D和sarcandrolide J的全合成。相關研究工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 637）上。

2. 改進生源合成假說：二萜二聚體天然產物hispidanin A的全合成

在以上成功合成烏葯烷型倍半萜二聚體的基礎上，劉波教授課題組又對二萜二聚體hispidanin A開展了仿生合成。為提高分子間環加成的反應效率，他們增加了親雙烯體的親電性，而該合成策略與分離小組提出的生源途徑略有不同。

生源合成途徑和改進的生源合成途徑

在半合成目標分子中天然二烯片段的基礎上（Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 6225），劉波教授課題組希望實現其仿生全合成，其中的難點是控制生成6/6並環為反式立體化學；儘管採用氰基代替酯基，Zoretic和MacMillan課題組經過串聯環化策略構建了6/6反式並環，但Pattenden課題組用酯基底物實現自由基串聯關環只得到順式6/6並環產物。

化學全合成——仿生多烯環化：為了製備6/6反式並環的化合物，他們設計了氫原子轉移(HAT)引發的多烯環化，該反應從已知環氧化物出發，得到自由基串聯環化的多烯前體，由Fe(III)催化劑在硅烷存在下催化反應，選擇性在普通端烯處引發反應，經分步環化得到反式6/6並環產物，由此全合成得到二烯片段。

隨後，他們應用Yamamoto陽離子串聯環化策略，經重結晶得到三環中間體，經苄位氧化、位置選擇性溴代、Stille偶聯和脫保護環化得到親雙烯體片段。他們發現該片段與上述雙烯體片段可在室溫、無催化劑的條件下發生分子間Diels-Alder反應。環加成產物經還原羰基和乙醯化，即完成目標分子的不對稱全合成。該研究工作在Angew. Chem. Int. Ed.上發表（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5849），並被Angew. Chem. Int. Ed.選為熱點論文以及Advanced Science News作為亮點介紹。

值得一提的是，北京大學深圳研究生院的楊震教授研究組與該課題組同期報道了對hispidanin A優秀的合成工作（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5844）。

最近，劉波教授課題組又以全文的形式系統地報道了對天然產物Hispidanin A的合成研究工作。在該工作中，他們總結了透過半合成和全合成完成對該天然產物的合成工作，並詳細討論了合成路線中關鍵的多烯環化反應及其機理解釋。此外，他們透過DFT計算解釋了關鍵的Diels-Alder反應中獲得高區域、endo/exo (內型/外型)以及面選擇性的原因（Chem. Eur. J., 2018, 24, 9120）。該工作為促進這類二萜二聚體天然產物的合成提供了堅實的基礎。

3. 生物合成啟發的化學合成：阿替烷型二萜天然產物的全合成

三環二萜和四環二萜類天然產物的生物合成都來源於如上圖所示的三環陽離子中間體；從化學合成的角度，podocarpane型二萜也作為導向三環二萜和四環二萜的中間體。事實上，從podocarpane型二萜到四環二萜尚未建立有效轉化。由於阿替烷型二萜轉化為其它二萜的化學途徑已經建立，因此，劉波教授課題組希望經過podocarpane型中間體到阿替烷型二萜atisane-3β,16α-diol、16S,17-dihydroxy-atisan-3-one和重排的阿替烷型二萜crotogoudin、crotobarin的全合成，來實現經過podocarpane型二萜到四環二萜的高效轉化，完善了二萜分子相互轉化的合成網路。

生源合成途徑：

劉波教授課題組認為crotogoudin和crotobarin的生源合成途徑可能經過典型的阿替烷型中間體A，據此，可以採用先化學合成化合物A，然後仿生轉化的策略完成目標分子的合成，同時實現阿替烷型天然產物的集群合成。

化學合成：

劉波教授課題組從香葉基溴出發，先得到未保護的鄰苯二醌中間體；該化合物發生環加成的位點很多，分子間環加成反應頗具挑戰性。經過條件摸索，他們成功發展了未保護鄰苯二醌的分子間[4+2]環加成的方法學（Tetrahedron, 2017, 73, 4070）。隨後，他們將產物中的兩個羰基轉化為縮酮和仲醇，接著在Mukaiyama反應條件下高選擇性地引入兩個羥基，然後選擇性保護位阻較小的仲醇，並利用Baeyer-Villiger重排反應得到仿生轉化的前體化合物。它在酸性條件下能發生仿生串聯重排反應得到四環中間體，經過後續的氧化和Wittig反應，以總共線性14步高效實現crotobarin的首次全合成。

基於同樣的策略，劉波教授課題組完成了crotogoudin、atisane-3β,16α-diol和16S,17-dihydroxy-atisan-3-one的全合成（下圖左半部分），其中的crotogoudin天然產物由瑞士的Carreira教授課題組透過不同的合成策略完成了首次全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 11168），同時實現了中間體[2.2.2]橋環骨架的多種骨架重排反應（下圖右半部分），有望用於合成其它結構相關的萜類化合物。相關研究工作已發表在J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13706），被Synfacts收錄並受到正面評價（Synfacts, 2016,6）。

4. 二倍半萜leucosceptroid B的不對稱全合成

2010年，中科院昆明植物研究所分離報道了一種二倍半萜天然產物leucosceptroid B，該化合物具有抗血管生成、抗真菌、昆蟲拒食等活性。除本身具有複雜的環系和連續8個手性中心的獨特結構外，特別引人注目的是該化合物擁有一種熱力學不穩定的含羰基的5/6反式並環結構。

劉波教授課題組從已知的化合物出發，經過三步轉化即合成手性天然產物isoneonepetalactone，該化合物此前曾被其它研究組以冗長的步驟成功合成，再經五步常規轉化得到共軛炔酮化合物，然後利用兩步高效的串聯反應構建得到目標分子的5/6/5三環骨架。由於立體位阻較大，在該化合物的烯酮直接引入羥基的嘗試未取得成功，他們轉而採用迂迴的方法製備了目標分子的前體化合物，其中5/6並環為順式構型。經過條件最佳化，他們採用溫和的有機鹼（三乙胺）處理前體化合物，它與天然產物leucosceptroid B處於平衡狀態，證明天然存在的leucosceptroid B中的5/6反式並環結構確實熱力學較不穩定，展現了生物體內生物合成的奇妙。劉波教授課題組歷經19步完成了目標分子的首次全合成，相關研究工作已發表（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 952）。上述工作被Synfacts收錄並加以正面評價（2013, 246），此外，該工作也被Chin. J. Org. Chem.（有機化學，2013, 33, 654）作為亮點介紹。

迄今為止，德國的Magauer教授課題組和上海有機化學研究所的馬大為研究員課題組也發展了不同的合成策略，相繼完成了這類天然產物的全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 11351; J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 3807; Org. Lett.,2014, 16, 6416; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1298）。

以上內容為劉波教授課題組近年來代表性的工作成果，如希望瞭解其它詳細的資訊，請查閱課題組網站：http://chem.scu.edu.cn/liubo/。劉波教授課題組常年招收碩、博士研究生或交流研究生，常年招聘博士後研究人員，如需諮詢，可傳送郵件至chembliu@scu.edu.cn或fsm09@aliyun.com進一步交流。

導師介紹

劉波

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